Saúde

Os jogos da fome: descobrindo o segredo do interruptor da fome no cérebro

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Uma estrutura 3D revela como um interruptor molecular único em nosso cérebro faz com que nos sintamos saciados – e pode ajudar a desenvolver drogas anti-obesidade aprimoradas.

Estar constantemente com fome, não importa o quanto você coma – essa é a luta diária das pessoas com defeitos genéticos no controle do apetite do cérebro, e muitas vezes termina em obesidade severa .

Em um estudo publicado na Science em 15 de abril de 2021, pesquisadores do Weizmann Institute of Science, juntamente com colegas da Queen Mary University de Londres e da Universidade Hebraica de Jerusalém, revelaram o mecanismo de ação do interruptor mestre para a fome no cérebro : o receptor 4 de melanocortina, ou receptor MC4, para abreviar.

Eles também esclareceram como essa opção é ativada pelo setmelanotide (Imcivree), uma droga recentemente aprovada para o tratamento de obesidade grave causada por certas alterações genéticas. Essas descobertas lançam uma nova luz sobre a forma como a fome é regulada e podem ajudar a desenvolver medicamentos anti-obesidade aprimorados.

O receptor MC4 está presente em uma região do cérebro chamada hipotálamo – dentro de um grupo de neurônios que calcula o equilíbrio energético do corpo processando uma variedade de sinais metabólicos relacionados à energia.

Quando o MC4 é ativado ou “ligado” – como normalmente é – ele envia comandos que nos fazem sentir saciados, o que significa que, da perspectiva do cérebro, nosso estado padrão é saciedade. Quando nossos níveis de energia caem, o cluster hipotalâmico produz um hormônio “hora de comer” que inativa ou desliga o receptor MC4, enviando um sinal de “fique com fome”. Depois de comermos, um segundo, o hormônio “Estou cheio”, é liberado. Ele se liga ao mesmo local ativo no MC4, substituindo o hormônio da fome e ativando o receptor – nos trazendo de volta ao padrão de saciedade.

As mutações que desativam o MC4 fazem com que as pessoas sintam fome constantemente.

O MC4 é o principal alvo das drogas anti-obesidade, como a setmelanotida, precisamente porque é um interruptor mestre: ligá-lo pode controlar a fome enquanto ignora todos os outros sinais relacionados à energia. Mas até agora não se sabia como exatamente funciona esse interruptor de fome.

O novo estudo começou com a situação de uma família, na qual pelo menos oito membros, atormentados pela fome persistente, eram gravemente obesos – a maioria com índice de massa corporal acima de 70, ou seja, cerca do triplo da norma. Seu histórico médico chamou a atenção de Hadar Israeli, um estudante de medicina que buscava estudos de doutorado sobre os mecanismos da obesidade sob a orientação do Dr. Danny Ben-Zvi na Universidade Hebraica de Jerusalém.

Israel ficou impressionado com o fato de que a situação difícil da família era devido a uma única mutação que ocorria na família: uma que afetava o receptor MC4. Ela se voltou para o Dr. Moran Shalev-Benami, do Departamento de Biologia Química e Estrutural de Weizmann, perguntando se os novos avanços na microscopia eletrônica poderiam ajudar a explicar como essa mutação em particular poderia produzir um efeito tão devastador.

Shalev-Benami decidiu lançar um estudo sobre a estrutura do MC4, convidando israelense a se juntar a seu laboratório como cientista visitante. Junto com a Dra. Oksana Degtjarik, uma pós-doutoranda no laboratório, israelense isolou grandes quantidades de receptor MC4 puro das membranas celulares, deixou-o ligar-se ao setmelanotide e determinou sua estrutura 3D usando microscopia eletrônica criogênica. O estudo foi conduzido em colaboração com as equipes do Dr. Peter J. McCormick da Queen Mary University de Londres e do Prof. Masha Y. Niv da Universidade Hebraica de Jerusalém.

A estrutura 3D revelou que o setmelanotide ativa o receptor MC4 ao entrar em sua bolsa de ligação – isto é, ao acionar diretamente o interruptor molecular que sinaliza a saciedade, ainda mais potentemente do que o hormônio natural da saciedade. Descobriu-se também que a droga tem um auxiliar surpreendente: um íon de cálcio que entra na bolsa, aumentando a ligação da droga ao receptor. Em experimentos bioquímicos e computacionais, os cientistas descobriram que, de maneira semelhante à droga, o cálcio também auxilia o hormônio natural da saciedade.

McCormick: “O cálcio ajudou o hormônio da saciedade a ativar o receptor MC4 enquanto interferia no hormônio da fome e reduzia sua atividade.”

“Esta foi uma descoberta verdadeiramente inesperada”, diz Shalev-Benami. “Aparentemente, o sinal de saciedade pode competir com sucesso com o sinal de fome porque se beneficia da assistência de cálcio, que ajuda o cérebro a restaurar a sensação de ‘estou cheio’ depois de comer.”

A estrutura do MC4 também revelou que a entrada da droga causa mudanças estruturais no receptor; essas mudanças parecem iniciar os sinais dentro dos neurônios que levam à sensação de plenitude. O estudo explicou como as mutações no receptor MC4 podem interferir com essa sinalização, levando à fome sem fim e, em última instância, à obesidade.

Além disso, os cientistas identificaram pontos de acesso que distinguem de forma crucial o MC4 de receptores semelhantes na mesma família. Isso deve possibilitar o desenvolvimento de medicamentos que se liguem apenas ao MC4, evitando os efeitos colaterais que podem ser causados ​​por interações com outros receptores.

“Nossas descobertas podem ajudar a desenvolver drogas anti-obesidade melhores e mais seguras que terão como alvo o MC4R com maior precisão”, diz Shalev-Benami.

Os participantes do estudo incluíram o Dr. Fabrizio Fierro da Universidade Hebraica de Jerusalém; Vidicha Chunilal, Amandeep Kaur Gill, Nicolas J. Roth, Dr. Joaquin Botta e Dr. Li F. Chan da Queen Mary University de Londres; Dr. Vadivel Prabahar do Departamento de Biologia Química e Estrutural de Weizmann; e o Dr. Yoav Peleg, do Departamento de Instalações Básicas de Ciências da Vida da Weizmann.

A pesquisa do Dr. Moran Shalev-Benami é apoiada pela Tauro Career Development Chair in Biomedical Research; o Instituto Ilse Katz de Ciências de Materiais e Pesquisa de Ressonância Magnética; o Programa de Liderança Zuckerman STEM; o Laboratório Joseph e Wolf Lebovic; e a Fundação Abisch Frenkel para a Promoção das Ciências da Vida.

Fonte: https://www.israelnationalnews.com


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Joice Maria Ferreira

Colunista associado para o Brasil em Duna Press Jornal e Magazine, reportando os assuntos e informações sobre as atualidades sócio-políticas e econômicas da região.
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